新的抗凝药物 

 New anticoagulants 

 当前，VTE防治中常用的抗凝药物有UFH、LMWH以及维生素K拮抗剂（如华法林）。然而这些抗凝药物均是多靶点，作用于多个凝血因子。当前的新型抗凝剂主要是特异性的作用于单一的凝血因子，如靶向Ⅹa因子与凝血酶等抗凝剂，并已经成功的用于临床实践中。本文将对此类新型抗凝剂进行系统回顾。 因子Ⅹa抑制剂主要为磺达肝癸钠与Idraparinux。磺达肝癸钠是首个选择性因子Ⅹa抑制剂，是化学合成的单体。EPHESUS研究、PENTATHLON研究、PENTAMAKS研究与PENTHIFRA研究等4项前瞻性、随机、双盲对照研究证实了磺达肝癸钠在血栓预防治疗中的疗效与安全性，共涉及到7000多例患者。也正是基于上述研究的基础上，食品与药品管理局（FDA）的推荐髋关节骨折外科手术、全髋关节置换术、全膝关节置换术以及大部分腹部手术中可采用磺达肝癸钠治疗预防VTE的发生。而ACS抗凝治疗中，磺达肝癸钠显著的疗效和卓越的安全性得到了OASIA - 5和OASIA - 6两项随机对照研究的证实。Idraparinux是另一种非口服的因子Xa抑制剂，与抗纤维蛋白酶有较高的亲和力。 新型口服抗凝剂：维生素K拮抗剂是当前获得推荐可用于临床的惟一的口服抗凝剂。临床使用中收到诸多限制。期望改良后的口服抗凝药物，在预防血栓形成方面，疗效至少应与华法林相当，至于出血危险性至少应控制在期望的安全范围内。最佳的新型口服抗凝药物应具有以下特性：起效快，治疗时间窗宽，可预测的药代动力学如无需检测等。 直接凝血酶抑制剂包括：非口服凝血酶抑制剂和口服凝血酶抑制剂。非口服凝血酶抑制剂包括lepirudin、阿加曲班以及比伐卢定等主要是静脉给药，适用于HIT或行PCI治疗的患者等。首个口服凝血酶抑制剂为Ximelagatran，尽管其较华法林而言具有更宽的治疗窗，但因其肝毒性，2004年未通过美国食品药品管理局（FDA）的推荐，2006年撤出市场。 新型抗凝药物主要包括选择性凝血酶抑制剂与因子Ⅹa抑制剂。与传统抗凝药物相比较，新型抗凝剂疗效更显著，安全性良好，使用更方便。磺达肝癸钠等因子Xa抑制剂在静脉血栓栓塞疾病预防与治疗中有较高的疗效与可靠的安全性已经得到临床试验的证实。而直接凝血酶抑制剂口服剂型以及因子Xa抑制剂的口服制剂均处于临床研究阶段。

专家点评（哈尔滨医科大学附属四院心内科  李学奇  刘丙辰）：

 随着凝血机制研究的不断深化，因子Xa和凝血酶在凝血瀑布中的重要地位逐渐凸显，促使新抗凝药研发高潮的来临，目前临床常用的 UFH、LMWH与维生素K拮抗剂等抗凝药固有的局限性也使临床对于更有效、更安全，更易于使用的新型抗凝药具有迫切的需要。一系列的临床研究也证明非口服的磺达肝癸钠和口服的利伐沙班、达比加群对于VTE的预防和治疗是一条高效的途径，基于研究的结果这些药在外科矫形手术后VTE预防上的应用已得到欧美的认证，但随着AMADEUS试验的失败，替代华法林的研究仍未成功，对于房颤卒中的预防仍只有华法林一种批准药物。目前正在进行的预防房颤卒中的RE-LY试验评价两种剂量的达比加群与华法林比较，此外，一项大规模的对于利伐沙班用于房颤卒中预防的III期临床试验正在进行，YM150和DU-176b也处于II期研究中，如果任何一种药物在房颤卒中的预防上得到认证，将产生一个不同的治疗策略。缺乏特异性的拮抗剂仍是新抗凝药的最大挑战，相信随着临床试验的不断进行，循证医学证据的不断积累，新抗凝药在临床上的规范化应用将得以实现，更加安全有效的预防和治疗血栓形成。