摘要
      在东亚地区，二氢吡啶类钙通道阻滞剂（CCB）被广泛用于高血压患者的治疗。本文综述了在东亚地区开展的、比较CCB与其他种类降压药物对于动态血压、靶器官损害和心血管事件转归影响的随机对照试验，并研究了CCB类药物在血压控制、靶器官保护和心血管保护方面的作用。共有13项试验观察了高血压患者的动态血压，结果显示CCB降低24 h动态血压的作用优于其他种类的降压药物，收缩压/舒张压降幅的加权均数差值为5/3 mmHg。12项试验观察了高血压患者的靶器官损伤指标，未就CCB和其他种类降压药物的差异得出一致性结果。4项试验观察了“硬”终点，尽管统计学效能有限，但是其结果与以往在东亚地区开展的安慰剂对照试验以及欧洲和北美地区开展的以活性药物为对照的临床试验的结果均一致。这4项试验证实，CCB预防卒中的作用优于其他种类的降压药，其中，某些CCB（例如氨氯地平）还具有与其他种类降压药物相近的心肌梗死预防作用。综上所述，东亚地区的高血压治疗应当推荐优先选择CCB，以改善患者的血压控制，同时遏制卒中和冠心病发生率的日益增加。

    背景
      在东亚地区，二氢吡啶类CCB是处方量最大的降压药物。根据国际艾美仕市场调研咨询有限公司（Intercontinental Marketing Services，IMS）2008年的调查报告，东亚地区的在治高血压患者中，约有40%以上的患者服用二氢吡啶类CCB。CCB也是在东亚地区拥有循证证据最多的一类降压药物。在中国开展的多项安慰剂对照试验均将CCB作为活性药物治疗组的一线选择[1~5]——Syst-China试验以尼群地平作为试验药物[1，2]，上海老年高血压试验（STONE）以硝苯地平作为试验药物[3]，FEVER试验则选择了非洛地平[4]。尽管上述药物均属短效或中效CCB，但通过有效的降压治疗，能够显著降低致死性和非致死性卒中的风险。而卒中是中国高血压患者的主要并发症，在Syst-China试验、STONE试验和FEVER试验中，分别有38%、58%和27%的高血压患者合并卒中。
      除上述试验循证证据的影响以外，还有其他几个因素可能与东亚地区CCB的广泛应用有关。首先，东亚人群的摄盐量高于白种人[5]，盐敏感性更高[6]，因此，CCB能更有效地降低血压。其次，CCB与其他种类降压药物相比，能更有效地预防卒中发生[7，8]，因而对于心血管并发症的预防意义更大，因为东亚地区高血压患者的主要并发症是卒中，而不是心肌梗死。最后，二氢吡啶类CCB尤其适用于冠脉痉挛的预防和治疗，这在日本人群中比欧洲人更常见[9，10]。
本文中，我们评价了二氢吡啶类CCB降压、预防靶器官损害和心血管事件发生的作用。我们检索了在东亚地区开展的、以中文、英语、韩语和日语发表的随机对照试验，比较了CCB与其他种类降压药物对24 h动态血压、靶器官损害指标和心血管事件转归的影响。

    降压疗效
东亚地区开展了大量研究比较不同降压治疗方案的疗效。这些研究常由制药公司资助，一般为开放试验设计，因而容易产生观察者偏倚。因此，我们仅仅评价了那些观察24 h动态血压的试验。与汞柱式血压计相比，动态血压监测更少受到观察者偏倚和“白大衣效应”的影响，另外可以记录24 h内的多个血压值。另外，降压方案的疗效不仅取决于某些或某类药物，同时还与用药剂量以及联用的其他药物有关。因此，此处纳入分析的研究均为比较长效二氢吡啶类CCB与非CCB长效降压药物的单药治疗试验。
      最后，共有13项试验符合入选标准，其中8项试验在中国开展[11~18]，另外还有日本的5项试验[19~23]。其中，2项试验为交叉设计[19，22]，11项试验为平行设计[11~18，，20，21，23]。试验特征见表1，简要描述如下。12项试验为开放式设计，1项试验为双盲试验；样本量为15~100例；各试验对于入选患者高血压的定义并不一致；11项试验观察的CCB为氨氯地平，1项试验观察了硝苯地平控释片，1项试验观察了贝尼地平。这13项试验总计观察了14个对照组，其中，应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）者7组，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）者5组，应用利尿剂和-阻滞剂者各1组。所有试验均从小剂量开始，逐渐加大剂量以使血压达标（通常为汞柱式血压计测量血压<140/90 mmHg）。有2项试验纳入了少量（在2项试验中均<20%）联用非试验药物的患者[21，23]，未从分析中剔除。
      在13项试验中，有11项试验的平均随访时间和随访时间中位数短于6个月。除1项试验外[12]，其余12项试验均证实CCB在控制动态血压方面优于对照组，24 h动态血压监测显示CCB组与对照组的收缩压降幅差值为2~11 mmHg[13，14]，舒张压降幅差值为0~5 mmHg[21，14]。总体而言，24 h动态血压的加权均数差值为5/3 mmHg。CCB组24 h的血压控制情况均优于对照组，但夜间作用更为显著。CCB组与对照组之间夜间收缩压（SBP）降幅差值为2~15 mmHg[13，14]，舒张压（DBP）降幅差值为0~8 mmHg[21，14]。夜间收缩压/舒张压的加权均数差值为7/4 mmHg。
      无论是交叉试验或平行试验，无论该研究是在中国或日本开展，无论试验药物是氨氯地平或其他CCB，在以ACEI或其他各种类降压药物为对照的比较研究中，CCB的降压优势均得到了一致证实。但单盲试验中的血压降幅比12项开放式试验中的血压降幅更大[14]。
      只有一项试验为严格的双盲试验[14]。在这项双盲、双模拟试验中，经过4周的导入期以后，符合入选标准的单纯收缩期高血压患者（18~80岁）被随机分入氨氯地平组（5 mg/d）或依那普利组（5 mg/d），治疗14周。根据降压疗效，必要时于第4周和第8周时调整降压药物的剂量；如果患者不能耐受的话，也可在此时调整剂量。分别在安慰剂导入期结束时、首次服用活性药物后、最后一次服用活性药物后以及停药48 h后对患者进行24 h动态血压监测，目的是观察药物作用时间，同时模拟2次漏服的效果。每组均有37例患者完成了活性药物治疗观察。在治疗14周之后，氨氯地平（末次平均服药剂量为6.3±2.3 mg）比依那普利（末次平均服药剂量为13.3±6.6 mg）能够更好地降低24 h动态血压（血压降幅：19.5/10.4 mmHg vs. 8.2/5.4 mmHg；P≤0.02）、日间血压（血压降幅：19.5/10.0 mmHg vs. 9.9/6.1 mmHg；P<0.01）和夜间血压（血压降幅：20.3/11.7 mmHg vs. 5.6/3.9 mmHg；P<0.01）。在大多数患者中，末次服药后氨氯地平的降压作用可以持续72 h（24 h动态血压监测降幅为3.3/1.8 mmHg；日间血压降幅为4.3/2.3 mmHg；夜间血压降幅为1.9/1.1 mmHg）。
      上述试验显示，东亚地区的患者对CCB降压治疗的反应可能优于其他种类降压药物。而较长的药物作用时间可能在CCB突出的降压疗效中发挥了重要作用，尤其是氨氯地平。值得指出的是，CCB的降压作用与高血压患者的基线血压水平呈显著正相关。基线血压水平越高，CCB 的降压作用也越强。尽管对照药物也有相似的趋势，但血压下降幅度与基线血压水平之间的相关性未达到统计学显著性水平。

    靶器官保护作用
      本部分综述主要回顾了观察CCB与其他种类降压药物对靶器官损伤各种指标影响的随机、对照试验。参照中国[24]和日本[25]高血压管理指南，靶器官损伤指标包括左室肥厚（Left ventricular hypertrophy，LVH）、颈动脉内膜中层厚度（Intima-media thickness，IMT）、颈-股动脉或肱-踝脉搏波传导速度（Pulse wave velocity，PWV）和蛋白尿等。剔除了观察充血性心力衰竭或终末期肾脏疾病的试验。
      共有12项试验符合入选标准。其中9项在日本开展[21，23，26~32]，3项在中国开展[12，17，18]。研究特征见表2。所有试验均为开放式试验设计。样本量为22~183例。所有12项试验纳入的受试者均患有高血压，其中几项试验的受试者还合并2型糖尿病[26，28]、冠心病[29]和肾功能不全等并存疾病[27]。12项试验包括14个CCB治疗组和13个对照组。CCB使用情况为：氨氯地平（6项）、硝苯地平控释片或缓释片、膜衣片（6项）、西尼地平（1项）、依福地平（1项）。对照药物为：ACEI（6项），ARB（6项），-阻滞剂（1项）。试验药物均从标准剂量起始治疗，其中7项试验[12，17，21，23，26，27，29]中逐渐调整至大剂量，还有3项试验与其他非试验用药联用，以使血压达标。目标血压为汞柱式血压计测量值<140/90 mmHg[21，23，29]。
4项试验观察了肱-踝PWV，分别应用了4种CCB（氨氯地平[21，28]、硝苯地平控释片[28，32]或缓释片[30]、西尼地平[32]），对照药物为ACEI（替莫普利）[32]或ARB（坎地沙坦[28]或缬沙坦[21，30，32]）。有两项研究分别在100例未治疗的高血压患者和16例合并糖尿病的高血压患者中比较了氨氯地平（n=50）与缬沙坦（n=50）[21]以及氨氯地平（n=11）与坎地沙坦（n=5）[28]。在未治疗的高血压患者中， 12个月的随访研究显示，氨氯地平组的24 h收缩压降幅比缬沙坦组更大（多降低3 mmHg，但差异无显著性）、降低24 h和日间动态监测收缩压变异性的作用显著优于缬沙坦，但是二者降低肱-踝PWV的作用相近[21]。 然而，一项样本量较小的在合并糖尿病的<